Откритието на учени от САЩ отваря пътя за разработването на нови методи за превенция
След години на проучвания изследователи от САЩ най-после успяха да разбулят 17-годишна мистерия и да разберат как една често срещана чревна бактерия може да предизвика рак на дебелото черво. Това отваря пътя за разработването на нови методи за превенция, които биха могли да предпазят органа от увреждания.
Благодарение на забележително проучване от 2009 г. учените знаят, че чревната бактерия Bacteroides fragilis предизвиква образуването на тумори на дебелото черво, като
секретира токсин, който уврежда лигавицата му
Досега обаче точният механизъм, който токсинът използва, за да се закачи за клетките, оставаше загадка.
Многоинституционален екип, ръководен от изследователи от Онкологичния център “Джонс Хопкинс Кимел”, Института за имунотерапия на рака “Блумбърг Кимел” и Медицинския факултет на Университета “Джонс Хопкинс”, е идентифицирал липсващото звено. Проучването, публикувано в сп. “Нейчър”, разкрива, че токсинът BFT на B. fragilis първо трябва да се свърже с рецептора на гостоприемника клаудин - 4, преди да може да причини увреждане, разкрива прескомюнике по повод на проучването.
“Правихме редица опити през годините да идентифицираме рецептора, така че това е вълнуващ момент - казва старшият автор Синтия Сиърс, професор по медицина в университета “Джонс Хопкинс”. - Разбирането на това как действат бактериалните токсини може да отвори врати към нови подходи за откриване и терапия на свързани заболявания, включително диария, колоректален рак и инфекции на кръвния поток.”
В последните години колоректалният рак се превърна в истинска епидемия, като особено тревожно е, че засяга все повече млади хора под 50 г. Според експертите основни фактори за това са нездравословното хранене с ултрапреработени продукти, нарастващият брой на хората със затлъстяване и увеличаващото се излагане на микропластмаса. Ракът на дебелото черво обичайно се развива дълго време без симптоми и се диагностицира на късен стадий, когато лечението вече е много трудно. Учените сега се надяват, че тяхното откритие ще отвори пътя за ранното откриване на заболяването.
Сред рисковите фактори затлъстяването сред младите хора се е увеличило най-рязко през последните 20 години, докато тютюнопушенето, алкохолът и обездвижването остават на горе-долу същите нива. Затова се смята, че запазването на нормално тегло може да предотврати около 20% от случаите на колоректален рак. Друг тревожен момент е чревният дисбаланс при по-младите поколения, който вероятно е предизвикан от прекомерното използване на антибиотици, което прави чревната микробиома по-уязвима на токсични нашественици.
Новото изследване всъщност вече е довело до разработването на молекулярна примамка,
която успешно блокира ефектите на токсина при животински модели, предлагайки потенциална стратегия за предотвратяване на увреждането на дебелото черво от B. Fragilis.
Бактерията може да бъде открита при до 20% от здравите индивиди и има мощна способност да индуцира възпаление на дебелото черво и образуване на тумори. Предишна лабораторна работа показва, че BFT предизвиква хронично възпаление в червата чрез разделяне на E-кадхерин - протеин, необходим за поддържане на защитната бариера на дебелото черво.
В по-ранното си проучване в “Нейчър медсин” Сиърс и колегите ѝ доказват, че действието на BFT води до образуване на тумори на дебелото черво. И все пак BFT не изглежда да се свързва директно с E-кадхерин. Изглеждало, че някакъв друг, неуловим механизъм е в действие.
Идентифицирането на този механизъм започнало с CRISPR скрининг, обхващащ целия геном.
Той бил извършен от Максуел Уайт, кандидат за докторска степен в лабораторията на Сиърс, в сътрудничество с лабораторията на Матю Уолдор в Медицинския факултет на Харвард.
Чрез систематично “нокаутиране” на хиляди гени в епителни клетки на дебелото черво Уайт и колеги от лабораторията на Уолдор идентифицирали клаудин-4 като връзката. Когато Уайт нокаутирал клаудин-4, BFT токсинът не успял да се свърже с клетките и протективната бариера останала недокосната.
“Отне известно време, за да заработи анализът и да се валидира подходът, но след като успяхме да направим скрининга, клаудин-4 беше ясен, категоричен хит”, казва Уайт.
Идентичността на рецептора беше изненада, добавя Сиърс, тъй като тя и други в областта отдавна очаквали рецепторът да е сигнализиращ протеин, като G-свързан протеинов рецептор, какъвто клаудин-4 не е. В преглед на литературата екипът не успял да идентифицира друг токсин, който функционира по този начин, тъй като повечето протеази се насочват директно към целите си, вместо първо да се свързват с отделен рецептор.
За да потвърди, че токсинът и рецепторът са физически свързани, екипът на университета “Джонс Хопкинс” си партнирал със структурни биолози от Института по молекулярна биология в Барселона. Използвайки биофизичен анализ, Уайт и групата от Барселона демонстрирали, че BFT и клаудин-4 образуват стегнат комплекс в епруветка, предоставяйки първото физическо доказателство за взаимодействието на свързване.
След това изследването се преместило от епруветката в живи системи чрез сътрудничество с лаборатория в Медицинския факултет на Харвард. Екипът там оценил как се държи токсинът в сложната среда на червата, използвайки миши модели. Чрез създаването на примамка клаудин-4-разтворим протеин, който показва последователности на клаудин-4 - изследователите се опитали да предотвратят свързването на токсина с клетките на дебелото черво. Всъщност BFT се свърза с примамките вместо с рецептора. Тази стратегия за примамка успешно защитила мишките от увреждане, предизвикано от BFT. Сега екипът работи върху това
как токсинът да бъде блокиран при хората
и кои подходи биха могли да са най-успешни за неутрализирането му.
“Този подход може да бъде повторен с малки молекули или други биологични препарати, които имат по-добри фармакологични свойства”, казва Уайт.
Изследователите отбелязват, че едно парче от пъзела остава. Въпреки че екипът е идентифицирал рецептора и е доказал свързването, точната експериментална структура на взаимодействието между BFT и клаудин-4 все още не е уловена. Съвременните инструменти за моделиране с изкуствен интелект, като AlphaFold, също за момента не са успели да разрешат напълно взаимодействието.
